TAPAS：整合AlphaFold3置信度与几何特征的TCR-pMHC结合预测

TAPAS：学习整合AlphaFold3置信度与几何特征，用于TCR-pMHC结合预测

1. TAPAS针对基于结构的TCR-pMHC预测中一个实际问题：AlphaFold3各项"零样本"置信度指标（ipTM、pDockQ2、iPAE衍生置信度、pLDDT）各有信息量，但在不同数据集上没有哪一项始终表现最优，导致在新基准上选择指标缺乏可靠性。

2. 该方法将TCR-pMHC结合预测重新表述为表格分类问题，使用TabPFN（一种用于表格数据的Transformer基础模型）整合互补信号，无需任务特定的梯度训练或超参数调优，旨在跨评估设置下实现稳健性能。

3. TAPAS特征由三组构成：（a）AlphaFold3界面置信度（4个特征：iPAE置信度和pDockQ2，分别在TCR侧和pMHC侧界面计算）；（b）结构几何特征（11个特征：肽链–CDR3接触计数/比例、pLDDT ≥ 70且PAE ≤ 10 Å的"高置信接触"、质心距离，以及TCR相对于pMHC的朝向）；（c）序列嵌入（288个经PCA降维的ESM-2特征，来源于肽链和六条CDR环）。

4. 数据设计强调泛化能力：从VDJdb人类配对αβ/HLA-I中筛选出2,149个跨207种肽链的配对，采用5折交叉验证，分别在（i）随机划分和（ii）严格划分（测试肽链在训练中未见过）两种设置下评估；阴性样本通过肽链–TCR重新配对生成，并施加肽链差异约束（Levenshtein距离 > 3），以降低阴性采样偏差。

5. 在VDJdb随机划分上，TAPAS达到macro-AUC@0.1 = 0.8985，优于最佳零样本指标（TCR-pMHC ipTM，0.8393）和序列基线方法（TSpred 0.8311，NetTCR-2.2 0.8174）；与最佳零样本指标的配对提升为+0.0592，肽链级bootstrap置信区间不含0（p<0.001）。

6. 在VDJdb严格划分（未见肽链）上，TAPAS达到macro-AUC@0.1 = 0.8425，与最佳零样本指标（iPAE置信度，0.8371）基本持平。纯序列模型性能大幅下降（均约0.717），而AF3衍生指标相对稳健——这表明结构置信度携带着可在不同肽链间迁移的信号。

7. 外部基准1（ePytope-TCR病毒表位；去除与VDJdb重叠后：445条TCR，8个pMHC，3,560对）显示TAPAS集成模型macro-AUC@0.1 = 0.5618，与最强零样本指标（ipTM，0.5585）数值接近，而序列基线方法接近随机水平（约0.50）。

8. 外部基准2（IMMREP25未见病毒肽链；20种肽链，10,000对）显示TAPAS集成模型macro-AUC@0.1 = 0.5847，超过最佳零样本指标（pDockQ2，0.5740），具有较小但有统计支持的提升（Δ=+0.0107；p=0.047）。在应用IMMREP25风格归一化加TCRdist聚类平滑后，TAPAS仍保持最优（macro-AUC@0.1提升至0.6020）。

9. 消融实验阐明了各信号的适用场景：在随机划分上，仅ESM-2组是最强的单一特征组（0.8634）；但在严格划分上，仅ESM-2组性能骤降（0.7246），而仅置信度组（0.7755）和仅几何组（0.7736）更为稳定；三组全部结合总体表现最佳（严格划分0.8425），表明在肽链分布偏移的情况下，特征整合尤为关键。

10. 解释性与计算成本：对仅含结构特征的子模型进行SHAP分析表明，pDockQ2界面得分在结构特征中占据主导地位（pMHC侧pDockQ2在各设置中均排名第一），其次是iPAE，而几何特征的贡献较小且不稳定。计算性能分析显示，AF3推断耗时最长（约780秒/对），远超特征提取（约12秒/对）和TabPFN集成推断（总计约151秒），结构生成是主要的计算瓶颈。

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